CHEMISTRY: MISTERY#3/ MISTERIO No.3

HOW DOES THE ENVIROMENT INFLUENCE OUR GENES?

The old idea of biology was that who you are is a matter of which genes you have. It is now clear that an equally important issue is which genes you use. Like all of biology, this issue has chemistry at its core.

The cells of the early embryo can develop into any tissue type. But as the embryo grows, these so-called pluripotent stem cells differentiate, acquiring specific roles (such as blood, muscle or nerve cells) that remain fixed in their progeny. The formation of the human body is a matter of chemically modifying the stem cells’ chromosomes in ways that alter the arrays of genes that are turned on and off.

One of the revolutionary discoveries in research on cloning and stem cells, however, is that this modification is reversible and can be influenced by the body’s experiences. Cells do not permanently disable genes during differentiation, retaining only those they need in a “ready to work” state. Rather the genes that get switched off retain a latent ability to work—to give rise to the proteins they encode— and can be reactivated, for instance, by exposure to certain chemicals taken in from the environment.

What is particularly exciting and challenging for chemists is that the control of gene activity seems to involve chemical events happening at size scales greater than those of atoms and molecules—at the so-called mesoscale—with large molecular groups and assemblies interacting. Chromatin, the mixture of DNA and proteins that makes up chromosomes, has a hierarchical structure. The double helix is wound around cylindrical particles made from proteins called histones, and this string of beads is then bundled up into higher-order structures that are poorly understood. Cells exercise great control over this packing—how and where a gene is packed into chromatin may determine whether it is active or not.

Cells have specialized enzymes for reshaping chromatin structure, and these enzymes have a central role in cell differentiation. Chromatin in embryonic stem cells seems to have a much looser, open structure: as some genes fall inactive, the chromatin becomes increasingly lumpy and organized. “The chromatin seems to fix and maintain or stabilize the cells’ state,” says pathologist Bradley Bernstein of Massachusetts General Hospital.

What is more, such chromatin sculpting is accompanied by chemical modification of both DNA and histones. Small molecules attached to them act as labels that tell the cellular machinery to silence genes or, conversely, free them for action. This labeling is called “epigenetic” because it does not alter the information carried by the genes themselves.

The question of the extent to which mature cells can be returned to pluripotency— whether they are as good as true stem cells, which is a vital issue for their use in regenerative medicine—seems to hinge largely on how far the epigenetic marking can be reset.

It is now clear that beyond the genetic code that spells out many of the cells’ key instructions, cells speak in an entirely separate chemical language of genetics— that of epigenetics. “People can have a genetic predisposition to many diseases, including cancer, but whether or not the disease manifests itself will often depend on environmental factors operating through these epigenetic pathways,” says geneticist Bryan Turner of the University of Birmingham in England.

 

¿CÓMO INFLUYE EL MEDIO AMBIENTE EN NUESTROS GENES?

La vieja idea de la biología es que lo que eres es una cuestión de los genes que tienes. Ahora está claro que una cuestión igualmente importante es cuáles genes utilizas. Como todas las de la biología, ésta cuestión tiene a la química en su núcleo.

Las células del embrión temprano pueden convertirse en cualquier tipo de tejido. Pero a medida que el embrión crece, estas células pluripotentes llamados madre se diferencian, adquiriendo roles específicos (por ejemplo, las células sanguíneas, musculares o nerviosas) que se mantienen fijos en sus descendientes. La formación del cuerpo humano es una cuestión de la modificación química de los cromosomas de las células madre en formas que alteran los conjuntos de genes que se activan y desactivan.

Uno de los descubrimientos revolucionarios en la investigación sobre clonación y células madre, sin embargo, es que esta modificación es reversible y puede ser influenciada por las experiencias del cuerpo. Las células no desactivan permanentemente los genes durante la diferenciación, mantienen sólo aquellos que necesitan de un estado de "listos para trabajar". Más bien, los genes que las células desactivan, retienen una capacidad latente para trabajar-para dar lugar a las proteínas que codifican-y pueden ser reactivados, por ejemplo, por exposición a ciertos productos químicos adoptadas en el medio ambiente.

Lo que es particularmente emocionante y desafiante para los químicos es que el control de la actividad de los genes parece implicar eventos químicos que ocurren a escalas de tamaño mayor que las de los átomos y moléculas-en los llamados de mesoescala, con grandes grupos moleculares y conjuntos que interactúan. La cromatina, la mezcla de ADN y las proteínas que componen los cromosomas, tiene una estructura jerárquica. La doble hélice se enrolla alrededor de las partículas cilíndricas hechas de proteínas llamadas histonas, y esta cadena es entonces agrupada en estructuras de orden superior que se comprenden muy poco. Las células ejercen un gran control sobre el acomodo, cómo y dónde un gen se acomoda en la cromatina puede determinar si está activo o no.

Las células tienen enzimas especializadas para la remodelación de la cromatina, y estas enzimas tienen un papel central en la diferenciación celular. La cromatina en las células madre embrionarias parece tener una estructura abierta mucho más flexible:  como algunos genes inactivos caen, la cromatina es cada vez más desigual y organizada. "La cromatina parece fijar y mantener o estabilizar el estado de las células", dice el patólogo Bradley Bernstein, del Hospital General de Massachusetts.

Lo que es más, éste esculpir de la cromatina está acompañada por modificación química de ADN y las histonas. Las pequeñas moléculas unidas a ellas actúan como etiquetas que indican a la maquinaria celular para silenciar a los genes o por el contrario, liberarlos a la acción. Este etiquetado se llama "epigenética", ya que no altera la información transmitida por los propios genes.

La cuestión es cuáles células maduras pueden ser devueltas a la pluripotencia-si son tan buenas como las células madre verdaderas, que es una cuestión vital para su uso en medicina regenerativa-parece depender en gran medida de hasta qué punto la marca epigenética se puede restablecer .

Ahora, está claro que más allá del código genético que explica muchas de las instrucciones de las células principales, las células hablan en un lenguaje químico totalmente independiente de la genética,  el de la epigenética. "Las personas pueden tener una predisposición genética a muchas enfermedades, incluyendo cáncer, pero si la enfermedad se manifiesta a menudo depende entonces de factores ambientales que operan a través de estas vías epigenéticas", dice el genetista Bryan Turner, de la Universidad de Birmingham en Inglaterra.