CHEMISTRY: MYSTERY# 4/ MISTERIO No.4

HOW DOES THE BRAIN THINK AND FORM MEMORIES?

The brain is a chemical computer. Interactions between the neurons that form its circuitry are mediated by molecules: specifically, neurotransmitters that pass across the synapses, the contact points where one neural cell wires up to another. This chemistry of the mind is perhaps at its most impressive in the operation of memory, in which abstract principles and concepts—a telephone number, say, or an emotional association—are imprinted in states of the neural network by sustained chemical signals. How does chemistry create a memory that is both persistent and dynamic, as well as able to recall, revise and forget?

We now know parts of the answer. A cascade of biochemical processes, leading to a change in the amounts of neurotransmitter molecules in the synapse, triggers learning for habitual reflexes. But even this simple aspect of learning has shortand long-term stages. Meanwhile more complex so-called declarative memory (of people, places, and so on) has a different mechanism and location in the brain, involving the activation of a protein called the NMDA receptor on certain neurons. Blocking this receptor with drugs prevents the retention of many types of declarative memory.

Our everyday declarative memories are often encoded through a process called long-term potentiation, which involves NMDA receptors and is accompanied by an enlargement of the neuronal region that forms a synapse. As the synapse grows, so does the “strength” of its connection with neighbors—the voltage induced at the synaptic junction by arriving nerve impulses. The biochemistry of this process has been clarified in the past several years. It involves the formation of filaments within the neuron made from the protein actin—part of the basic scaffolding of the cell and the material that determines its size and shape. But that process can be undone during a short period before the change is consolidated if biochemical agents prevent the newly formed filaments from stabilizing.

Once encoded, long-term memory for both simple and complex learning is actively maintained by switching on genes that give rise to particular proteins. It now appears that this process can involve a type of molecule called a prion. Prions are proteins that can switch between two different conformations. One of the conformations is soluble, whereas the other is insoluble and acts as a catalyst to switch other molecules like it to the insoluble state, leading these molecules to aggregate. Prions were first discovered for their role in neurodegenerative conditions such as mad cow disease, but prion mechanisms have now been found to have beneficial functions, too: the formation of a prion aggregate marks a particular synapse to retain a memory.

 

There are still big gaps in the story of how memory works, many of which await filling with the chemical details. How, for example, is memory recalled once it has been stored? “This is a deep problem whose analysis is just beginning,” says neuroscientist and Nobel laureate Eric Kandel of Columbia University.

Coming to grips with the chemistry of memory offers the enticing and controversial prospect of pharmacological enhancement. Some memory-boosting substances are already known, including sex hormones and synthetic chemicals that act on receptors for nicotine, glutamate, serotonin and other neurotransmitters. In fact, according to neurobiologist Gary Lynch of the University of California, Irvine, the complex sequence of steps leading to long-term learning and memory means that there are many potential targets for such memory drugs.

¿COMO PIENSA  Y FORMA RECUERDOS EL CEREBRO?

El cerebro es una computadora química. Las interacciones entre las neuronas que forman su circuito están reguladas por las moléculas: específicamente, los neurotransmisores, que pasan a través de las sinapsis, los puntos de contacto donde una célula neuronal se une a otra.

Esta química de la mente es tal vez, en su funcionamineto más impresionante en la que los principios abstractos y conceptos—un número de teléfono, por ejemplo, o una asociación emocional—son impresos en los estados de la red neuronal mediante señales químicas sostenidas. ¿Cómo la química crea una memoria  que es a la vez persistente y dinámica, así como capaz de recordar, revisar y olvidar?

Ahora sabemos partes de la respuesta. Una cascada de procesos bioquímicos, dando lugar a un cambio en las cantidades de moléculas de neurotransmisores en la sinapsis, provoca el aprendizaje de los reflejos habituales. Pero incluso este simple aspecto del aprendizaje tiene etapas de corto y largo plazo. Mientras tanto, la más compleja llamada memoria declarativa (de personas, lugares, etc) tiene un mecanismo y ubicación diferente  en el cerebro, que implica la activación de una proteína llamada receptor de NMDA en ciertas neuronas. El bloqueo de este receptor con fármacos evita la retención de muchos tipos de memoria declarativa.

Nuestros recuerdos declarativos cotidianos a menudo se codifican mediante un proceso denominado potenciación a largo plazo, que incluye a los receptores NMDA y se acompaña de una ampliación de la región neuronal que forma una sinapsis. A medida que la sinapsis crece,  hace que la "fuerza" de su conexión con los vecinos— la tensión inducida en la unión sináptica de los impulsos nerviosos que llegan. La bioquímica de este proceso se ha aclarado en los últimos años. Ésta implica la formación de filamentos dentro de la neurona a partir de la proteína actina— parte del sostén básico de la célula y el material que determina su tamaño y forma. Pero ese proceso se puede deshacer durante un corto período de tiempo antes de que el cambio se consolide si los agentes bioquímicos evitan que los filamentos recién formados lleguen a estabilizarse. 

Una vez codificada, la memoria a largo plazo para aprendizaje simple y complejo, es mantenida activamente por el cambio de genes que dan lugar a proteínas particulares. Ahora parece que este proceso puede implicar un tipo de molécula llamada prión. Los priones son proteínas que pueden cambiar entre dos conformaciones diferentes. Una de las conformaciones es soluble, mientras que el otro es insoluble y actúa como un catalizador para cambiar otras moléculas como al  insoluble, lo que lleva estas moléculas a agregarse. Los priones se descubrieron por primera vez por su papel en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de las vacas locas, pero los mecanismos por priones se han encontrado también para tener funciones beneficiosas: la formación de un agregado del prión marca una sinapsis particular para conservar un recuerdo.

 

Todavía hay grandes lagunas en la historia de cómo funciona la memoria, muchas de las cuales se esperan llenar con los datos químicos. ¿Cómo, por ejemplo, la memoria recuerda una vez que ha sido almacenada? "Este es un problema de fondo cuyo análisis recién está comenzando", dice el neurocientífico y premio Nobel Eric Kandel de la Universidad de Columbia.

Llegar a familiarizarse con la química de la memoria ofrece la perspectiva atractiva y controvertida de la mejora farmacológica. Algunas sustancias que estimulan la memoria ya se conocen, incluyendo las hormonas sexuales y los productos químicos sintéticos que actúan sobre los receptores de la nicotina, el glutamato, serotonina y otros neurotransmisores. De hecho, según el neurobiólogo Gary Lynch de la Universidad de California en Irvine, la compleja secuencia de pasos que conducen al aprendizaje a largo plazo y a la memoria significa que hay muchos objetivos potenciales para tales medicamentos.